Lo que mostraba Sandrini en sus inicios fue lo que le hizo construir su gran carrera; era dueño de un carisma único, pura ternura y enorme intuición para el oficio, Sandrini enganchó un personaje de bueno, la gente se enamoró de él y el romance fue extraordinariamente fructífero.
En 1933 participó en la primera película hablada, estrenada y hecha en el país: "Tango" de Moglia Barth, junto a Juan D' Arienzo, Juan de Dios Filiberto, Pepe Arias, Alberto Gómez, Libertad Lamarque y Tita Merello. El personaje que compone en esa cinta es el paradigma de lo que realizó a lo largo de su vida. Ese tipo, un muchacho buenote, falto de malicia aunque no de picardía para hacer valer las buenas causas, se llamaba -con las variaciones del caso- Felipe. "Todos mis personajes se me parecen porque fui y soy como ellos y, sobre todo, porque mi público era y es así", dijo alguna vez. El día en que anunció que archivaba para siempre el personaje de Felipe explicó que lo hacía porque en el mundo se había dejado de apreciar "el gran valor de las pequeñas cosas".
Luis Sandrini sabía del asombro. Lo decían sus ojos exageradamente abiertos, sus personajes siempre sacrificados y bondadosos, y un tartamudeo que pronuncia frases que luego se repiten hasta el hartazgo. Así, entre tantas, se hizo famosa: “Mientras el cuerpo aguante...”.
El éxito lo acompaña y sus filmes se suceden, interviene en “Riachuelo”, y un año después en “La muchachada de a bordo”, con Tito Lusiardo y Benita Puértolas. Luego filma “Loco lindo” con Sofía Bozán, “Don Quijote del altillo” con Nury Montsé, “El cañonero de Giles”, con Luisa Vehil, y después “La casa de Quirós”, de Moglia Barth.
Por esa época Sandrini se casa con la actriz Chela Cordero.
Sandrini no sólo actuaba, sino que también producía films; el primero de ellos fue "Callejón sin salida", que marca el debut de Elías Alippi, uno de sus maestros, en la realización cinematográfica. De allí en más no paró de actuar, trabajando con todos los actores y directores de renombre de la época. Un hito singular en su carrera fue "Chingolo", primera obra de importancia en la filmografía de Lucas Demare, quien marcó una primera etapa fundamental en la evolución de Sandrini. En 1946 vive un fogoso amor con Tita Merello que duró diez años, incursionaron en el cine mexicano y vivieron dos años en ese país. Al regresar de México protagonizan juntos "Don Juan Tenorio" y "Juan Globo".
En la década del '50 trabaja junto a Malvina Pastorino, quien será la última mujer de Sandrini; ambos actúan en la obra de teatro “Cuando los duendes cazan perdices” y en la película “Payaso”. En 1962 integró el elenco multiestelar de “La cigarra no es un bicho”, de Daniel Tinayre, encarnando el personaje de “Serafín”. En la década del '70 empezó una saga de películas, empezando por “El profesor hippie”, “El profesor patagónico” y “El profesor tirabombas”. Luego vendrán los clásicos de Enrique Carrera como “Los chicos crecen” y “Así es la vida”.
En su carrera filmó casi ochenta películas; las últimas fueron dirigidas por Ramón “Palito” Ortega: “El diablo metió la cola”, con Niní Marshall, “La familia está de fiesta” y “Qué linda es mi familia”. Cuando concluye la filmación de esta última, entra en una agonía de 16 días que acaba con su vida. Sus films obtuvieron reconocimiento internacional, especialmente en España y las comunidades de habla hispana en Estados Unidos.
Cátulo Castillo alguna vez lo definió así: "Es un pensador. Un cavilante y maduro filósofo de la escena, que sopesa con criterio humanista el por qué de los hechos, la trascendencia del oficio elegido y el respeto con que se debe al público, al arte y a sí mismo".